Кандидаты в лекарства. Интервью с В.Л. Катанаевым

Деятельность В.Л. Катанаева направлена на изучение внутриклеточной передачи сигнала в норме и при патологиях

Владимир Леонидович Катанаев

В период тяжелых заболеваний здоровье человека находится не в самом хорошем состоянии. Лечение требует большого объёма сил и времени на восстановление после болезни. Но современная медицина развивается и продолжает борьбу со смертельными заболеваниями, такими как рак. Лечение онкологических заболеваний - это сложный, длительный и поэтапный процесс, который дает изменения внутри человеческого организма. Деятельность профессора Владимира Леонидовича Катанаева направлена на изучение внутриклеточной передачи сигнала в норме и при патологиях. Из патологических случаев основным объектом исследований стал рак молочной железы. Ученый продолжает фундаментальные и прикладные исследования в области внутриклеточной передачи сигнала. В дополнение к исследовательским проектам в Европе, Владимир Леонидович руководит и лабораториями в России. Объединяя фундаментальные и трансляционные подходы, лабораторией Катанаева был разработан ряд препаратов-кандидатов на роль новых лекарственных соединений, нацеленных на онкогенные сигнальные пути.

Профессор Владимир Катанаев имеет титул иностранного эксперта высокого уровня (High-End Foreign Expert), вступив в программу 100 талантов провинции Фудзянь и 100 талантов Фучжоу (Китай).

В интервью «Научной России» Владимир Леонидович рассказал о поиске веществ-кандидатов, антираковой терапии и исследованиях, которые направлены на ранние этапы разработки терапевтических препаратов против раковых заболеваний.

Владимир Леонидович Катанаев - заведующий лаборатории природных соединений Школы биомедицины Дальне-Восточного федерального университета (г. Владивосток), профессор трансляционной медицины университета Женевы (Швейцария).

— Расскажите, что такое фотодинамическая терапия? В чем она заключается?

- Фотодинамическая терапия – это один из подходов к лечению онкологических заболеваний и некоторых других заболеваний, например, дерматологических, основанный на том, что вблизи опухоли вносится вещество – фотосинтетайзер, которое без возбуждения светом определенной длины волны не является вредным для клеток. Таким образом, сам факт внесения этого вещества не вредит ни опухоли, ни здоровым тканям. После внесения этого вещества опухоль локально облучается лазером определенной длины волны, как правило красной области спектра, поскольку свет этой области спектра дальше проникает сквозь ткань, и это облучение вызывает как раз возбуждение фотосинтетайзера – переход его в активированное состояние, в котором он испускает активные радикалы кислорода, токсичные для всех клеток: как здоровых, так и раковых. Но поскольку облучение проводится локально, то минимизируется повреждение здоровых тканей, и мы добиваемся селективного уничтожения раковых клеток.

- Как эта терапия влияет на больных?

- Не все типы рака могут излечиваться данной терапией, и не все больные могут попадать в целевую группу для применения этой терапии. Но те больные, которые попадают, это прежде всего больные с опухолями, расположенными близко к поверхности – меланомы или другие формы рака, которые находятся на кожных покровах или недалеко от них. Для них применение данной терапии показано и безопасно.

— Есть вероятность выздоровления после применения данной терапии?

- Конечно, да.

— Что касается антираковой терапии, вами была разработана тест-платформа, которая будет бороться с раком. Расскажите об этом подробнее.

- Нужно сразу сказать, что процесс разработки новых терапий, как антираковых, так и любых других – это очень длительный, многоэтапный и затратный процесс. Один из первых этапов в разработке новых терапевтических подходов – это скрининг той или иной формы, когда из большого разнообразия веществ нужно найти те, которые будут обладать потенциальными интересными свойствами. Наши платформы нацелены как раз на высокоэффективный и высокопроизводительный скрининг большого количества соединений – десятков тысяч соединений, в перспективе и ещё бóльшие количества. Целью начального скрининга является идентификация так называемых хитов. Это вещества, которые обладают исходно нужными свойствами, которые, однако, нуждаются в доработке. Но нахождение такого вещества-хита далеко не является гарантией того, что будет создан эффективный препарат. Это только первый этап. После него следуют другие важные этапы. Вообще этапов в разработке лекарств около 10. При прохождении от одного этапа к другому происходит отсеивание веществ. Таким образом, чем больше веществ, которые будут удовлетворять требованиям, удастся найти на ранних этапах, тем больше шансов, что когда-нибудь в будущем фармакологические компании смогут создать на выходе единый эффективный препарат. Поэтому мы активны в поиске и разработке кандидатов на новые препараты на ранних этапах этого процесса. Всё, что мы находим, не является лекарством, а является только кандидатом для дальнейшей разработки, чтобы когда-нибудь, возможно, стать лекарством.

— Это получается, будет одно из ключевых веществ, которое войдет в препарат?

- Не совсем так. Представьте себе воронку. На широкой части воронки в неё запускается много веществ-кандидатов. На выходе получается одно или несколько: чем шире воронка и больше веществ запускаются в самом начале, тем больше шансов, что на выходе будет лекарство. Соответственно, то, что мы сделали – это создали систему, и не одну, для высокопроизводительного поиска как раз веществ-кандидатов. Но каждое из них может и не стать на выходе лекарством, потому что оно, каждое вещество-кандидат, должно пройти последующие фильтры на разных этапах внутри этой воронки. Как я уже сказал, при прохождении этих этапов вещества-кандидаты могут отсеиваться по тем или иным причинам. Например, они могут быть эффективны в работе против культуры клеток рака, но могут оказаться неэффективными на животных моделях, или могут проявить токсическую активность, с которой ничего не сделаешь, или они могут быть нестабильными в организме – быстро разлагаться и, соответственно, не будут эффективны при применении к пациентам. Есть множество критериев, которым вещество должно удовлетворять для того, чтобы стать лекарством. Важным инструментом в разработке кандидата на лекарство является так называемая медицинская химия. Исходный хит – вещество, которое нашли в ходе высокопроизводительного скрининга – может обладать потенциально хорошими свойствами и некоторыми потенциально плохими. Методами медицинской химии можно усиливать хорошие и отвергать плохие свойства, модифицируя вещество. Это называется в английском варианте – hit to lead optimization – превращение вещества хита в вещество, которое называется лидом. Но лид – это тоже ещё не лекарство. С ним проходят испытания на животных и затем ряд других испытаний. Лид тоже может потребовать дальнейшей оптимизации. Может случиться, что эта оптимизации не приведет к тому, что вещество будет эффективным и от него придется отказаться. Когда журналисты пишут – «Найдено эффективное антираковое средство», зачастую речь идет как раз об эффективном прохождении первого этапа или одного из ранних этапов. Это ценно и важно, но это еще далеко не лекарство.

— В ходе своих разработок вы проводили исследования на животных? Как это проходило?

- Да, мы проводим такого рода исследования с веществами, которые мы разрабатываем для так называемой целевой антираковой (или таргетированной) терапии. В контексте фотодинамической терапии наше вещество-кандидат пока не дошло до этого уровня. В контексте онкологических заболеваний, как правило, используются модели мышей с подавленным иммунитетом, которым подсаживают человеческие раковые клетки – они растут и образуют опухоли. Из-за того, что иммунитет у мыши подавлен, раковая человеческая опухоль не отторгается организмом мыши. Опухоль растет и по истечении какого-то времени убьет мышь, но по правилам этики работы с животными мы должны прервать исследование до того, как опухоль убьет мышь. Но смысл в том, что на этой модели проверяется эффективность вашего вещества-кандидата. У нас есть целый ряд веществ-кандидатов для таргетированной терапии, которые эффективны уже на этой модели, когда рост опухоли на мышиной модели подавляется. Эти модели также полезны, как и первый уровень изучения потенциальной токсичности вашего вещества. Потому что вещество может эффективно убивать раковые клетки, но может быть и токсичным для организма. Те вещества, которые мы проверяли, они, к счастью, на мышах не токсичны, не вызывают никаких видимых побочных эффектов. Но это один из этапов, прежде чем мы сможем перейти к клиническим испытаниям. С одним из наших кандидатов на лекарство мы надеемся запустить клинические испытания, уже с пациентами.

- Какой ожидается результат в дальнейших практиках?

- На животной модели (в английском варианте) proof-of- concept studeis – исследования in vivo, которые показывают, что вещество в принципе активно против модельной болезни. Вслед за этим идет детальное изучение токсичности. Например, изучаются не просто общая токсичность или отсутствие такой против животного, но подробно изучаются различные ткани. Потому что вещество, прежде чем оно будет допущено до клинических испытаний, должно показать приемлемое отсутствие кардиотоксичности, генотоксичности (т.е. оно не должно вызывать мутационное изменения), часто проводятся и исследования возможной токсичности вещества для печени. Также требуется изучение на другой модели животного. Если proof-of-concept испытания в контексте онкологических заболеваний проводятся на мышах, то в дополнение к другим токсическим испытаниям на мышах требуются и токсикологические исследования на другом виде лабораторных животных. Причем требуется, если первый вид представлен грызунами, то второй – не должен быть грызуном. Эти все исследования проводятся уже не в академических лабораториях, мы этого не делаем. Этим занимаются специализированные компании.

- На ваш взгляд, возможны ли ещё какие-то другие способы в борьбе с раком?

- В целом, если говорить о терапевтических методах для лечения онкологических заболеваний, кроме хирургии и радиотерапии, есть классическая цитотоксическая химиотерапия, которая вызывает сильные побочные эффекты, но однако, остается важным и незаменяемым элементом в борьбе с онкологическими заболеваниями. Здесь разрабатываются новые химиотерапевтические препараты. Далее идет разработка целевой (или таргетированной) терапии – философия такой терапии принципиально отличается от философии, которая лежит в основе классической химиотерапии. Классическая химиотерапия – это использование препарата, который убивает «всё живое» и тем более токсичен, чем более активны клетки. Раковые клетки более активно делятся, растут, именно поэтому в первую очередь страдают от химиотерапии, но здоровым клеткам химиотерапия также токсична. А целевая терапия требует сначала выявление какого-то ключевого элемента, который особенен для раковых клеток, отвечает за раковое перерождение или активный рост раковых клеток, но в здоровых клетках не работает. Если находится такой элемент, то возможно постараться разработать препарат, который бы целевым образом подавлял именно этот молекулярный элемент. В идеале такой препарат не токсичен и не влияет на здоровые клетки в принципе. Это своего рода идеал, который достигается редко. В реальности таргетированные препараты всё равно влияют на здоровые клетки, но не на все, и в меньшей мере, чем классическая химиотерапия. Далее, фотодинамическая терапия – это тоже один из подходов в лечении форм рака. Популярность и эффективность набирает иммунотерапия, основанная на открытии, что раковые опухоли подавляют иммунный ответ организма. Если убить способность раковых клеток подавлять иммунный ответ, то можно будет активировать иммунные клетки организма, подавляя раковые клетки силами самого организма. Этот подход набирает обороты. Он имеет свои ограничения, но в определенных случаях очень эффективен. Сейчас уже существует множество таргетированных терапий. Просто не для всех форм рака. Раковые клетки, к сожалению, вырабатывают резистентность к таргетированным терапиям.

— Над чем вы сейчас работаете?

- В моих лабораториях мы занимаемся, как фундаментальными исследованиями механизмов клеточной деятельности, так и трансляционными исследованиями, которые направлены на ранние этапы разработки терапевтических препаратов против раковых заболеваний. Здесь мы нацелены главным образом на определенные онкологические механизмы – такие, как сигнальный каскад WNT. Этот клеточный механизм очень важен в ходе развития организма. Во взрослом состоянии он как правило выключается. Если он включается ошибочно в клетках взрослого организма – это как раз является элементом перерождения раковых клеток. Среди раков, которые зависят от включения сигнального механизма WNT, можно выделить рак молочной железы, рак кишечника, гипатоцеллюлярную карциному и другие формы рака. Главным образом, мы нацелены на разработку препаратов для таргетированной терапии против самой агрессивной формы рака молочной железы – трижды негативной. Эта форма самая смертельная из все гинекологических форм рака – она отнимает около четверти миллиона жизней ежегодно в планетарном масштабе. В отличии от других форм рака молочной железы – трижды негативная форма лишена на данный момент таргетированной терапии. Это одна из причин высокой смертности от этой формы рака. Сигнальный механизм WNT как раз является очень важной мишенью для подавления роста клеток этой формы рака. Поэтому подавление сигнального пути WNT выглядит очень привлекательным способом разработки целевой терапии против этой формы рака. На данный момент лекарств, которые бы подавляли сигнальный путь WNT не существует, они находятся на разных этапах разработки. Моя лаборатория также ищет кандидатов на будущие лекарства, работающие по этому принципу.

— Спасибо вам большое за интересную и познавательную беседу. Удачи вам и новых разработок в дальнейшем.

— Спасибо большое!